مهارکننده SGLT1 / 2 ایمنی “چشمگیر” ، اثر بخشی در T2D را نشان می دهد


Sotagliflozin ، نوع جدیدی از مهارکننده های انتقال دهنده گلوکز سدیم ، مزایای مختلف این دسته از داروها را همراه با برخی پیچش های جدید در یک جفت مطالعه محوری بین المللی نشان داده است که در مجموع نزدیک به 12000 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 را شامل می شود.

منافع بی سابقه ای برای اولین بار با دارویی به نام sotagliflozin (Zynquista) مشاهده شد که هم مهار حمل و نقل 2 گلوکز سدیم و هم مهار SGLT1 را ایجاد می کند.

این شامل کاهش زیادی در MI و سکته مغزی است. توانایی کاهش قابل توجه هیپرگلیسمی در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد شدید کلیه با میزان فیلتراسیون گلومرولی پیش بینی شده (eGFR) 25-29 میلی لیتر در دقیقه در 1.73 متر2؛ توانایی شروع ایمن و م inثر در بیمارانی که برای یک دوره از نارسایی حاد قلب هنوز در بیمارستان بستری هستند (اما پایدار). و کاهش قابل توجه 37 درصدی در خطر نسبی مرگ قلبی عروقی ، بستری شدن در نارسایی قلبی یا ویزیت های سرپایی اورژانسی برای نارسایی قلبی در 739 بیمار ثبت نام شده در دو مطالعه که با کسر جهشی حفظ شده (HFpEF) نارسایی قلبی داشتند.

این مطالعات برای اولین بار شواهدی از آزمایشات کنترل شده ، آینده نگر و تصادفی را ارائه می دهد که نشان می دهد این دارو می تواند نتایج را در بیماران مبتلا به HFpEF بهبود بخشد.

همه این نتایج جدید علاوه بر مزایای معمول مزایایی است که پزشکان معمولاً با مهارکننده های SGLT2 در ایالات متحده می بینند: کاهش مرگ قلبی عروقی و بستری شدن در بیمارستان برای نارسایی قلبی در بین تمام بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 ، حفظ عملکرد کلیه و کاهش هموگلوبین A1c در بیماران T2D با سطح eGFR حداقل 30 میلی لیتر در دقیقه در 1.73 متر2.

دیپاک ال. بات ، دکترای تحقیق ، که نتایج دو مطالعه SOLOIST-WHF و SCORED را در مصاحبه ها در جلسات علوم مجازی انجمن قلب آمریکا ارائه داد ، گفت: “این داده ها بسیار جذاب به نظر می رسند.”

وی در مصاحبه ای گفت: “من فکر می کنم sotagliflozin توانایی بهترین در کلاس را دارد” ، بر اساس چندین ویژگی اضافه شده در هر دو مطالعه. “ما ثابت کرده ایم که بسیار ایمن ، قابل تحمل و مثر است.”

نتایج اولیه کاهش قابل توجه 33 درصدی در خطر نسبی درمان Sotagliflozin در مقایسه با دارونما در درصد کل مرگ های قلبی عروقی ، بستری شدن در بیمارستان برای نارسایی قلبی یا ویزیت های سرپایی اورژانس برای نارسایی قلبی به طور متوسط ​​بیش از 9 ماه بود. پیگیری در میان بیماران مبتلا به T2D اخیراً برای نارسایی قلبی در SOLOIST-WFH در بیمارستان بستری شده است. و پس از یک پیگیری متوسط ​​بیش از 14 ماه در SCORED ، که شامل بیماران مبتلا به T2D و بیماری مزمن کلیه است ، کاهش قابل توجهی در خطر خطر 26٪ با sotagliflozin برای همان نقطه پایانی است.

جین ای اظهار داشت: “Sotagliflozin به سابقه بازدارنده های SGLT2 می افزاید” ، و نتایج SOLOIST-WHF “ممکن است توجه ما را به بیماران آسیب پذیر مبتلا به نارسایی حاد قلبی با امکان درمان در مرحله انتقال جلب کند” وقتی این بیماران بیمارستان را ترک می کنند. Wilcox ، MD ، متخصص بحث و متخصص قلب و عروق برای نارسایی قلبی در پزشکی شمال غربی در شیکاگو.

بازدارنده دوگانه SGLT

چیزی که سوتاگلیفلوزین را از مهارکننده های SGLT2 متمایز می کند این است که نه تنها این پروتئین را مهار می کند بلکه SGTL1 را نیز که در درجه اول در دستگاه گوارش یافت می شود و مسیر اصلی جذب گلوکز روده است ، مهار می کند. بات گفت که از دیگر داروهای مهارکننده SGLT1 / 2 که اکنون تحت آزمایشات بالینی پیشرفته قرار دارند ، بی اطلاع بود.

فعالیت sotagliflozin در برابر پروتئین SGLT1 احتمالاً توانایی آن را در کاهش سطح A1c در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی شدید توضیح می دهد ، بیماری تحریک کننده کاهش گلوکز توسط مهارکننده های SGLT2. در SCORED ، که به طور تصادفی 10،584 بیمار T2D به 750 سایت مطالعه در 44 کشور انجام شد ، 813 بیمار (8٪) دارای eGFR 25-29 میلی لیتر در دقیقه در 1.73 متر بودند2 هنگام ضبط درمان Sotagliflozin منجر به کاهش 0.6 درصدی A1c در این زیرگروه و با همان مقدار متوسط ​​در بیماران با GFR 60-60 میلی لیتر در دقیقه در هر 73/1 متر مربع شد.

بات ، استاد پزشکی در دانشکده پزشکی هاروارد در بوستون گفت: “این یک کشف بزرگ برای متخصصان غدد درون ریز و پزشکان مراقبت های اولیه است که بیماران T2D را که دارای اختلال عملکرد شدید کلیه هستند درمان می کنند.” “این خود دلیل کافی کافی برای تأیید این دارو است.”

همان مکانیزم ممکن است پشت یک یافته غیر منتظره دیگر در SCORED باشد. درمان سوتاگلیفلوزین میزان وقوع کل مرگ قلبی عروقی ، سکته مغزی غیر کشنده یا سکته غیر کشنده را به میزان مطلق 1.6٪ در مقایسه با دارونما و به طور نسبی 23٪ کاهش داد. این مزیت عمدتا به دلیل کاهش نسبی خطر 32٪ در MI و 34٪ کاهش نسبی خطر سکته مغزی است که هر دو تفاوت معنی داری دارند.

“هیچ مهارکننده SGLT2 کاهش سکته مغزی را نشان نداد و سیگنالهای MI مخلوط شدند. بات گفت ، اثرات قابل توجه سکته مغزی و سکته مغزی در مقایسه با مهارکننده های SGLT2 در sotagliflozin منحصر به فرد است و احتمالاً منعکس کننده یک یا چند مکانیزم ناشی از مسدود شدن SGLT1 روده و کاهش جذب گلوکز از دستگاه گوارش است. “احتمالاً سازوکار جدیدی که ما کاملاً درک نمی کنیم.”

اولین مزیت HFpEF در نوع خود

برخلاف این دو مزیت ، که احتمالاً فقط در داروهایی که پروتئین SGLT1 را مهار می کنند ، منحصر به فرد است ، sotagliflozin دو فواید چشمگیر و بی سابقه دیگر را نشان داد که احتمالاً به بازدارنده های SGLT2 تعمیم داده می شود.

اولین مزیت قابل توجه HFpEF است. نه SOLOIST ، که شامل 1222 بیمار مبتلا به T2D بود و به تازگی برای بدتر شدن نارسایی قلبی در بیمارستان بستری شده بود ، و نه SCORED ، که شامل بیماران مبتلا به T2D و بیماری مزمن کلیه است ، منحصراً بر اساس eGFR 25-60 میلی لیتر در دقیقه در 1.73 متر2، بیماران مبتلا به HFpEF را شامل نمی شود ، به عنوان بیماران نارسایی قلبی با کسر جهشی بطن چپ حداقل 50٪ تعریف می شود. این دو مطالعه در مجموع شامل 739 نفر از این بیماران بود و آنها به طور مساوی بین درمان سوتاگلیفلوزین یا دارونما توزیع شدند.

تجزیه و تحلیل تجزیه و تحلیل نشان داد که بروز نقطه نهایی اولیه در SOLOIST و SCORED 59 with با دارونما و 39 sot با Sotagliflozin ، یک کاهش مطلق در حوادث 11.6 رویداد / 100 سال بیمار و کاهش قابل توجهی در خطر نسبی 37٪ ، با تعداد مورد نیاز برای درمان برای جلوگیری از 1 رویداد در سال از 9 رویداد.

بات گفت ، اگرچه این مشاهدات از یک تجزیه و تحلیل ترکیبی نامشخص ناشی می شود ، “به نظر من این نتیجه واقعی به نظر می رسد و من فکر می کنم از صنفی که مایل هستم به بازدارنده های SGLT2 برون یابی کنم ، موثر است.” وی افزود: “این عمل من را تغییر خواهد داد” و وی را وادار كرد كه داروی مهاركننده SGLT2 تهاجمی تری را برای بیمار با T2D و HFpEF تجویز كند.

“من فکر می کنم به دلیل کمبود داده در این جمعیت ، در استفاده از مهارکننده های SGLT2 در بیماران با T2D دچار HFpEF تردید وجود دارد” ، اگرچه برچسب گذاری و توصیه های اجتماعی این موضوع را رد نمی کنند. وی گفت: “امیدوارم که این یافته بتواند این سوزن را به حرکت درآورد و همچنین جذب کلی مهار کننده های SGLT2 را بهبود بخشد که کم است.”

همچنین به زودی پس از نارسایی حاد قلب جبران خسارت

یافته دیگری که می تواند برای مهارکننده های SGLT2 خلاصه شود از طراحی SOLOIST-WHF ناشی می شود ، که اثر و ایمنی شروع سوتاگلیفلوزین را در بیماران مبتلا به T2D به محض این که پس از بستری شدن برای جبران حاد نارسایی قلبی پایدار بودند ، آزمایش کرد.

“نشان دادن ایمنی و اثربخشی هنگام شروع کار در بیمارستان بسیار منطقی است ، زیرا به بیماران می گوید این دارو مهم است و آنها باید روی آن بمانند” ، بات پیش بینی می کند ، که همچنین یک مدیر اجرایی است. مدیر برنامه مداخله قلب و عروق بریگام و بیمارستان زنان بوستون. “این بهترین روش درمانی برای جلوگیری از سقوط بیماران از طریق شکاف” و عدم توانایی در تولید یک مهار کننده SGLT2 است.

بیمارانی که در SOLOIST-WHF گنجانده شده اند برای بدتر شدن نارسایی قلبی در بیمارستان بستری می شوند که به درمان دیورتیک داخل وریدی نیز نیاز دارند اما به اندازه کافی پایدار شده اند که می توانند به دیورتیک خوراکی روی بیاورند و از اکسیژن خارج می شوند. در طی پیگیری متوسط ​​بیش از 9 ماه (هر دو SOLOIST-WHF و SCORED به دلیل تغییر در حمایت مالی شرکت دارویی زودتر از برنامه به پایان رسید) ، درمان Sotagliflozin نقطه پایانی پایه را نسبتاً با 33٪ نسبت به دارونما کاهش داد و با کاهش مطلق 25 واقعه در هر 100 بیمار سال برای تعداد مورد نیاز برای درمان 4.

سوتاگلیفلوزین به دلیل بروز زیاد حوادث در این بیماران که اخیراً از بدنشان جبران نشده است ، به میزان قابل توجهی از اثر درمانی را ایجاد می کند. این سود نیز به سرعت و با کاهش قابل توجه حوادث قابل توجه در طی 28 روز ظاهر شد.

بات گفت: بیرون بردن از این یافته به بازدارنده های SGLT2 “جهش بزرگی از ایمان نیست”.

ویلكاكس گفت: “نقشی برای sotagliflozin در نارسایی حاد قلب وجود دارد. نشان داده شده است كه در این بیماران با خطر بالا در حال گذار مفید است.”

همزمان با ارائه بات ، نتایج SOLOIST-WHF و SCORED به صورت آنلاین در مجله پزشکی نیوانگلند منتشر شد.

دادگاه ها در ابتدا توسط Sanofi و اخیراً توسط Lexicon حمایت مالی شدند. بات از هر دو شرکت و همچنین از چندین شرکت دیگر بودجه تحقیقاتی دریافت کرده است. وی همچنین مشاور چندین شرکت است. ویلکاکس مشاور Boehringer Ingelheim و Medtronic بود.

این مقاله در اصل در MDedge.com ، بخشی از شبکه حرفه ای Medscape منتشر شده است.




منبع: ketabche-online.ir

Leave a reply

You may use these HTML tags and attributes: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>